Na cestě k dokonalejším a bezpečnějším lékům

Téměř 40 procent léků působí prostřednictvím buněčných receptorů. Za výzkum v této oblasti byly letos uděleny Nobelovy ceny za chemii.

Laureáti letošní Nobelovy ceny za chemii: američtí biochemici Brian K. Kobilka (vlevo) a Robert J. Lefkowitz. foto: © Reuters, IsifaČeská pozice

Laureáti letošní Nobelovy ceny za chemii: američtí biochemici Brian K. Kobilka (vlevo) a Robert J. Lefkowitz.

Letošní Nobelovu cenu za chemii získali dva američtí biochemici  – Robert J. Lefkowitz (*1943; Duke University, Durham, Severní Karolína) a Brian K. Kobilka (*1955; Stanford University, Kalifornie), a to za objevy týkající se takzvaných buněčných receptorů spřažených s G-proteiny.

Je zajímavé, že tentokrát, jako už mnohokrát v minulosti, by tato Nobelova cena za chemii mohla být klidně udělena i za fyziologii a lékařství. Biochemie je totiž typický hraniční obor na pomezí chemie a molekulární biologie.

Jak fungují buněčné receptory

Jako buněčné receptory se označují proteinové molekuly na površích buněk (přesněji řečeno v povrchových buněčných membránách), kterými buňky komunikují s okolím. Slouží buňkám tedy podobně jako nám smyslové orgány, kterým se ostatně také říká receptory. Zatímco na úrovni organismu máme těch smyslových orgánů jen pět druhů (zrakové, sluchové, chuťové, čichové a hmatové), na buněčných površích jsou jich stovky – některé vnímají přítomnost určitých hormonů, jiné „osahávají“ povrchové struktury sousedních buněk, další zprostředkovávají reakce buněk na přítomnost různých chemických látek, světla, a tak dále.

Buněčné receptory nejen rozeznávají určité chemické struktury, ale po jejich navázání předávají informaci o této události dovnitř buňky a vyvolávají reakce na tyto signály z vnějšku. Buňka se například může začít dělit, nebo naopak spáchat sebevraždu, nebo může měnit tvar, začít putovat na jiné místo nebo vylučovat do okolí nejrůznější biologicky aktivní látky.

Funguje to podobně jako třeba s domem, u jehož vchodu je panel tlačítek zvonků

Funguje to podobně jako třeba s domem, u jehož vchodu je panel tlačítek zvonků. Když stiskneme některé z nich, aktivujeme s ním spojený elektricko-mechanický systém, který dá obyvateli příslušného bytu zprávu. Může se ovšem stát, že doma nikdo není a přes usilovné zvonění se nic nestane. Nebo se může stát i něco úplně jiného – v bytě uniká plyn, jiskření aktivovaného zvonku ho zapálí a dojde k mocnému výbuchu, který dům poboří. Stejně pozitivní, negativní, nebo žádné mohou být podle konkrétních okolností i výsledky buněčné receptorové signalizace. Děje, které se po aktivaci receptoru spustí uvnitř buňky, jsou komplikované, účastní se jich obvykle desítky až stovky druhů proteinových molekul a jsou již dnes poměrně podrobně zmapovány.

Receptory spřažené s G-proteiny jsou největší skupinou buněčných receptorů – existuje jich více druhů (možná až 800) než všech ostatních typů receptorů. Vysvětlovat, co znamená „spřažené s G-proteiny“, by asi bylo pro většinu čtenářů už příliš odborné, spokojíme se tedy s konstatováním, že tyto receptory se skládají z nejméně čtyř proteinových podjednotek, z nichž jedna má vlastní rozpoznávací funkci (váže se na ni velmi specificky například nějaký hormon – je tedy obdobou toho zvonkového tlačítka) a tři další jsou nutné pro zahájení přenosu signálu dovnitř buňky (obdoba součástek spojených s tlačítkem).

Receptory tohoto typu jsou podstatou vnímání chemických podnětů (chuťové a čichové vjemy), jeden z nich zvaný rhodopsin je receptorem fotonů (zrakové vjemy), další z této receptorové rodiny umožňují komunikace mezi neurony, respektive mezi neurony a jinými buňkami (receptory neurotransmiterů), další jsou receptory pro hormony či pro tazvané chemotaktické látky (instruující pohyblivé buňky k pohybu ke zdroji těchto chemických signálů).

Práce, která má velký praktický význam

Robert J. Lefkowitz se svými spolupracovníky již před téměř třiceti lety objasnil základní biochemické a funkční vlastnosti tzv. beta-adrenergních receptorů, umožňujících reakci buněk hladkého svalstva na dobře známý hormon adrenalin. Je spoluautorem neuvěřitelných více než tisíce vědeckých publikací, které získaly v odborné literatuře přes sto tisíc citací. To je i mezi nobelisty něco nevídaného.

Brian K. Kobilka má těch publikací „jen“ asi tři sta a citací 24 tisíc; proslavil se především určením detailní prostorové struktury beta-adrenergních receptorů metodami strukturní analýzy proteinových krystalků. To byl mimořádný technický výkon, protože je neobyčejně obtížné získat krystalky proteinů typu těchto receptorů (opět nebudeme zabíhat do dalších detailů).

Detailní znalosti struktury a funkce příslušných receptorů jsou důležité pro racionální vývoj dokonalejších, specifičtějších, a tedy bezpečnějších léčiv

Práce obou laureátů, ale i dalších tisíců badatelů zabývajících se tímto typem receptorů mají velký praktický význam. Téměř 40 procent všech dnes existujících léků produkovaných farmaceutickým průmyslem působí totiž prostřednictvím právě tohoto typu receptorů. Mezi tyto léky patří třeba takzvané beta-blokátory, které se používají k léčbě vysokého krevního tlaku a mnoha dalších poruch, dále stovky psychofarmak či některé léky proti alergickým reakcím. Detailní znalosti struktury a funkce příslušných receptorů jsou důležité pro racionální vývoj dokonalejších, specifičtějších, a tedy bezpečnějších léčiv.

Tato Nobelova cena, podobně jako ta pondělní za fyziologii a lékařství, putuje tedy k badatelům, jejichž výzkum je na jedné straně vědecky mimořádně zajímavý sám o sobě (odhaluje, jak něco důležitého v přírodě funguje), a přitom jsou jeho výsledky i prakticky velice užitečné. Do stejné „ideální“ kategorie patří ostatně i například práce nedávno zesnulého profesora Antonína Holého a jeho spolupracovníků.