Ceska Pozice

Některé nadějné léky se při léčbě rakoviny nakonec neuplatní

Působení některých protinádorových látek chápou vědci nesprávně. Řada látek vyvíjených k léčbě zhoubných nádorů má úplně jiné účinky, než jim dosud připisovali.

Jaroslav Petr 5.10.2019
Léčba rakoviny | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy Léčba rakoviny | foto: Shutterstock
Léčba rakoviny

Molekula s kódovým označením OTS964 byla před pěti lety vítána jako nadějný lék proti různým typům zhoubných nádorů včetně rakoviny plic a prsu. Tým pod vedením Yusukeho Nakamury z Chicagské univerzity vybral počítačovou modelací z 300 tisíc látek tisíc nejslibnějších. Chemici sloučeniny syntetizovali a onkologové je otestovali na rakovinných buňkách.

Nejnadějnější se jevila molekula s pracovním označením OTS964. S tou podnikli vědci další testy. Nejprve vnesli do těla pokusných myší buňky vysoce agresivního plicního nádoru a nechali jej narůst do velikosti rozinky. Nemocným myším podali lék OTS964 v šesti infuzích a nádor se začal zmenšovat. Ústup zhoubného bujení pokračoval i po ukončení léčby. Ze smrtící choroby se uzdravilo více než 80 procent pokusných zvířat.

OTS964 byl vítán jako představitel cílené léčby, která zasahuje pouze nádorové buňky a neškodí zbytku organismu. Jeho účinky cílily na bílkovinu PBK/TOPK, kterou ve velkých množstvích produkují zhoubné nádory, ale zdravé buňky ji nevyrábějí. PBK/TOPK pohání buňky ke zběsilému množení a Nakamura měl za to, že OTS964 tomu dokáže zabránit.

Chybné léčebné účinky

Americký tým vedený Jasonem Sheltzerem z Cold Spring Harbor Laboratory nyní zjistil, že pozoruhodné léčebné účinky OTS964 nemají s jeho efektem na rakovinotvornou bílkovinu PBK/TOPK nic společného. Lék zabíjí nádorové buňky, protože blokuje práci bílkovinné molekuly CDK11 podílející se na množení buněk. Molekula CDK11 pohání ke zhoubnému bujení různé typy nádorů a léky zacílené přímo na CDK11 je mohou likvidovat mnohem lépe než OTS964.

Americký tým vedený Jasonem Sheltzerem z Cold Spring Harbor Laboratory nyní zjistil, že pozoruhodné léčebné účinky OTS964 nemají s jeho efektem na rakovinotvornou bílkovinu PBK/TOPK nic společného. Lék zabíjí nádorové buňky, protože blokuje práci bílkovinné molekuly CDK11 podílející se na množení buněk.

Ve studii zveřejněné předním lékařským časopisem Science Translational Medicine prokázal Sheltzer se svými spolupracovníky, že podobné omyly nejsou výjimkou. Naopak, dochází k nim nepříjemně často. „Jde o velmi důkladně provedenou studii. Doufám, že vzbudí patřičnou pozornost,“ komentoval pro vědecký týdeník Science výsledky Sheltzerova týmu onkolog William Kaelin z bostonského onkologického ústavu Dana-Farber. Jak také dodal, studie přispěla i k objasnění případů, kdy velmi nadějné léky při klinických zkouškách na pacientech selžou a při léčbě rakoviny se nakonec neuplatní.

Vědci hledali nové léky na rakovinu často tak, že se snažili v rakovinných buňkách přibrzdit práci vybraných genů a sledovali, zda se to projeví zpomalením růstu nádoru. Když na takový gen narazili, začali pátrat po molekulách, které jsou s to zablokovat bílkovinu vyráběnou podle instrukcí vytipovaného genu. Právě tenhle postup dovedl Nakamurův chicagský tým k léku OTS964.

Revoluční technika

Jason Sheltzer využil jako jeden z prvních k hledání nádorových genů revoluční techniku označovanou jako CRISPR-Cas9. Ta geny kódující tvorbu nádorových bílkovin nebrzdí, ale cíleně je „nabourává“ a spolehlivě vyřazuje z funkce. Sheltzer se díky tomu dočkal řady překvapení. Když například „naboural“ rakovinným buňkám gen MELK, buňky nerušeně pokračovaly v bujení. Přitom však dosavadní „brzdné“ experimenty naznačovaly, že gen MELK je pro růst nádorů nezbytný.

Jason Sheltzer využil jako jeden z prvních k hledání nádorových genů revoluční techniku označovanou jako CRISPR-Cas9. Ta geny kódující tvorbu nádorových bílkovin nebrzdí, ale cíleně je „nabourává“ a spolehlivě vyřazuje z funkce. Sheltzer se díky tomu dočkal řady překvapení.

Řada farmaceutických firem už pracovala na lécích zacílených právě na nádorovou bílkovinu vyráběnou podle instrukcí genu MELK. Zajímavé bylo, že léky cílené údajně na tuto bílkovinu potlačovaly růst nádorů. Sheltzer dospěl k závěru, že tyto léky ve skutečnosti blokují v rakovinných buňkách úplně jiné cílové molekuly. A pojal vážné podezření, že se omyl zdaleka netýká jen léků působících na bílkovinu MELK.

Sheltzer prověřil deset léků, které byly na základě experimentů využívajících „přibrzdění“ rakovinných genů zacíleny na šest různých nádorových bílkovin. Vědci tyto geny v dědičné informaci nádorových buněk „nabourali“ a zjistili, že se buňky nadále zběsile množí. Také v tomto případě byly výsledky experimentů s „přibrzděním“ genů zavádějící a poslaly vědce na falešnou stopu.

Jiná situace

Když však vědci ošetřili rakovinné buňky s nabouraným rakovinným genem léky, které byly na základě mylných dat vyvinuty, buňky hynuly. Protože „cílová“ nádorová bílkovina v buňkách s „nabouraným“ genem chyběla, musel lék působit na nějakou jinou nádorovou molekulu. Za léčebný efekt tak vděčil svým blíže nespecifikovaným vedlejším účinkům.

Sheltzer si nemyslí, že by výsledky jeho týmu vrhaly stín pochybností na léky proti rakovině, které už jsou na trhu. Mnohé z nich skutečně působí na tu cílovou molekulu, pro kterou byly vyvinuty. Zcela jiná je však situace při vývoji nových léků.

„Potvrdili jsme výsledky mnoha předešlých studií, ale zjistili jsme, že mechanismy účinku léků byly určeny chybně. Je to dáno tím, že mnoho cílových molekul léků, které jsou dnes v klinických zkouškách, bylo vytipováno ještě metodami, které představovaly špičku před pěti či dokonce deseti lety,“ konstatuje Jason Scheltzer v rozhovoru pro časopis Science. Technika „přibrzdění“ genů metodami takzvané RNA-interference zjevně není specifická a kromě předem vytipovaných genů brzdí i jiné geny.

Ty byly pro zastavení růstu nádoru důležitější, ale zůstaly nerozpoznány. Sheltzer si nemyslí, že by výsledky jeho týmu vrhaly stín pochybností na léky proti rakovině, které už jsou na trhu. Mnohé z nich skutečně působí na tu cílovou molekulu, pro kterou byly vyvinuty. Zcela jiná je však situace při vývoji nových léků.„Tam je třeba spolehlivě zjistit, jaký je mechanismus jejich účinku na nádorové buňky, aby lékaři mohli pro daného pacienta vybrat vždy ten nejlepší lék a mohli u něj individuálně zacílit léčbu,“ říká Jason Sheltzer.

Jaroslav Petr
zpět na článek


© 2019 MAFRA, a.s., ISSN 1213-1385 © Copyright ČTK, Reuters, AFP. Publikování nebo šíření obsahu je zakázáno bez předchozího souhlasu.