Nobelova cena za medicínu: Přes octomilky k léčbě nádorů

Možný průlom v léčbě některých typů dosud obtížně léčitelných nádorů vysvětluje profesor Václav Hořejší.

Letošní lauráti Nobelovy ceny za medicínu a fyziologii: zleva Jules Hoffmann, Ralph Steinman a Bruce Beutler. | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy Letošní lauráti Nobelovy ceny za medicínu a fyziologii: zleva Jules Hoffmann, Ralph Steinman a Bruce Beutler. | foto: © Reuters, ČESKÁ POZICEČeská pozice
Letošní lauráti Nobelovy ceny za medicínu a fyziologii: zleva Jules Hoffmann, Ralph Steinman a Bruce Beutler. | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Letošní Nobelova cena za „fyziologii a lékařství“, jak zní oficiální název, byla v pondělí rozdělena mezi tři imunologické badatele: Bruce A. Beutlera (University of Texas), Julese A. Hoffmanna (CNRS Štrasburk) a Ralpha M. Steinmana (Rockefeller University, New York). Všichni si ocenění nepochybně zasloužili, jako o vážných kandidátech se o nich mluvilo již několik let. (Smutným paradoxem je, že Steinman, který si Nobelovu cenu zasloužil asi nejvíce, zemřel tři dny před oficiálním udělením.)

Hoffmann a Beutler v posledních 15 letech zásadním způsobem přispěli k poznání té části imunitního systému, které se říká vrozená, přirozená nebo též neadaptivní a je společná všem živočichům. Steinmann se zasloužil o poznání druhé části našeho imunitního systému, obecně známější – „antigenně specifické“, respektive „adaptivní“ –, která existuje pouze u obratlovců (její nejznámější složkou jsou protilátky).

Poznámka: V zájmu zjednodušení a srozumitelnosti používám v celém článku dosti vágní termíny. Ve skutečnosti jsou imunitní děje probádány do velkých detailů, je velmi přesně známo, jak fungují ony mechanismy spolupráce mezi různými typy buněk, jakou roli hrají v těchto dějích stovky druhů proteinů a jiných molekul.

Proč nějaké mušky?

Jules A. Hoffmann (původem z Lucemburska) se dvěma svými spolupracovníku publikoval v roce 1996 článek o tom, že protein nazvaný Toll hraje u mušky octomilky (Drosophila) zásadní roli v obraně proti infekcím. To pro laika vypadá jako hodně esoterický výsledek: proč by nás mělo zajímat, jak funguje imunitní systém u nějakých mušek? K čemu je takový poznatek prakticky dobrý? Proč by se za něco takového měla dokonce udělovat Nobelova cena?

Odpověď na tyto otázky přinesla práce několika dalších laboratoří, včetně Bruce B. Beutlera. Ukázalo se totiž, že proteiny obdobné Toll se nacházejí také na povrchu lidských bílých krvinek (leukocytů) a jsou nepostradatelné i pro správné fungování našeho imunitního systému.

Poplach z první linie obrany

Dnes víme, že na povrchu lidských leukocytů (a uvnitř těchto buněk) se nachází celkem 10 členů této rodiny, kterým se říká TLR (Toll-like receptor). Tyto proteiny fungují jako čidla (receptory) schopné rozeznat takzvané „signály nebezpečí“ – tedy makromolekuly charakteristické pro potenciálně nebezpečné bakterie a jiné mikroorganismy.

Jedním typem takovýchto makromolekul jsou takzvané lipopolysacharidy (LPS), které jsou součástí buněčné stěny mnoha bakterií. Jakmile se naváže molekula LPS na receptor TLR4 na buněčném povrchu, dostane bílá krvinka mocný „poplachový“ signál a začne vylučovat látky, které do místa poplachu lákají další buňky imunitního systému a vyvolávají místní zánět. Pokud je však množství LPS příliš velké, může se stát, že poplachová reakce je příliš prudká, vede k šokovým stavům (sepse, „otrava krve“) a může organismus i smrtelně ohrozit.

Kdybychom se museli spoléhat jen na protilátky a neměli ten rychlý přirozený imunitní systém jako první linii obrany, asi bychom ve většině případů měli problémy i s banálními infekcemiDůležité je, že tyto reakce se dějí velmi rychle, během prvních minut po proniknutí mikroorganismu do těla. To je velký rozdíl oproti protilátkám, jejichž tvorba trvá několik dní. Kdybychom se museli spoléhat jen na protilátky a neměli ten rychlý přirozený, neadaptivní imunitní systém jako první linii obrany, asi bychom ve většině případů měli problémy i s banálními infekcemi.

Poznání funkce proteinů TLR má i velice praktické aspekty – v současné době se vyvíjejí k léčebnému použití látky, které se na ně vážou, a tak uměle stimulují některé druhy bílých krvinek. To může například zvýšit účinnost očkování proti některým málo imunogenním mikroorganismům. Na druhé straně se pracuje i na vývoji látek, které by potlačovaly nežádoucí stimulaci imunitního systému přes proteiny TLR (například v případě hrozícího septického šoku).

Je skutečně pozoruhodné, že až donedávna jsme neměli tušení o existenci tak zásadně důležité skupiny proteinů, jakými jsou TLR. A stejně pozoruhodné (a pro vědu charakteristické) je, jak klikatou cestou – v tomto případě přes mušky octomilky – jsme se k jejich poznání dobrali.

Jako u řady dalších případů Nobelovy ceny i nyní vyvstávají otázky, jestli by si ji přinejmenším stejně oprávněně nezasloužili i jiní. Existují nejméně dva další týmy, které první z proteinů TLR (zvaný dnes TLR4) a jeho funkci objevily dokonce dříve než tým nyní oceněného Beutlera. Osobně je mi trochu záhadou, proč přednost dostal právě on...

Rozštěpit, vystavit a nechat zabít

Objevy Ralpha M. Steinmana oceněné Nobelovou cenou byly učiněny již v 70. letech 20. století a týkají se jiné fundamentální součásti imunitního systému – dendritických buněk.

Tyto buňky dostaly své jméno podle početných výběžků (dendritů), které výrazně zvětšují jejich povrch. Jsou roztroušeny ve všech našich tkáních (obzvláště hodně je jich pod povrchem kůže a sliznic), pohlcují mikroorganismy a jejich makromolekuly, štěpí je na malé fragmenty a ty „vystavují“ na svém povrchu, kde je rozeznávají jiné klíčové buňky imunitního systému, takzvané „T-lymfocyty“.

Poté, co takový T-lymfocyt zaregistruje na povrchu dendritické buňky fragment pocházející z něčeho cizorodého, začne se dělit a přeměňovat na „aktivovanou“ T-buňku. Některé z těchto aktivovaných T-lymfocytů potom umějí vyhledávat v těle infikované buňky a zabíjet je (aby se nestaly zrojem šíření infekce), jiné pomáhají takzvaným „B-lymfocytům“ v produkci velkého množství specifických protilátek (což jsou proteiny zvané imunoglobuliny), a další aktivované T-lymfocyty pomáhají vyvolat zánětlivou reakci.

Bez dendritických buněk by tedy byla ochromena ona druhá, specifická, adaptivní větev našeho imunitního systému.

Vakcíny proti nádorům

Praktické využití poznatků o dendritických buňkách je nasnadě – je to lákavý cíl pro terapeutické manipulace imunitního systému v případech, kdy pracuje nedostatečně, nebo naopak svoji aktivitu obrací nesprávným směrem (autoimunitní reakce, alergie).

Dendritické buňky se „nakrmí“ zabitými nádorovými buňkami a pak se vpraví zpět pacientoviV posledních letech se stovky laboratoří po celém světě snaží o vývoj takzvaných terapeutických dendritických vakcín proti nádorům. Postup spočívá v tom, že se pacientovi odeberou jeho bílé krvinky, v laboratoři se z nich vypěstují velká množství dendritických buněk, ty se pak „nakrmí“ zabitými nádorovými buňkami a pak se vpraví zpět pacientovi, v němž stimulují T-lymfocyty k boji proti nádorovým buňkám.

Problém ovšem je, že se musí použít „správné“ dendritické buňky, tedy stimulované předem tak, aby opravdu účinně aktivovaly T-lymfocyty. Nezdary mnoha dosavadních klinických pokusů byly zřejmě způsobeny tím, že se používaly neoptimální dendritické buňky, které nejenže protinádorovou imunitu nestimulují, ale mohou ji dokonce potlačovat.

Spojovací článek

A právě zde se objevuje silný spojovací článek mezi objevy všech tří nyní oceněných badatelů – ukazuje se totiž, že právě signály přes některé proteiny z rodiny TLR velmi účinně stimulují dendritické buňky k tomu, aby posléze mohly aktivovat T-lymfocyty. Je tedy zcela reálná naděje, že některé z klinických studií používajících ony optimalizované dendritické buňky přinesou průlom v léčbě některých typů dosud obtížně léčitelných nádorů.

Molekulární a buněčná imunologie učinila v posledních 20 až 30 letech obrovský pokrok. Objevy nyní oceněné tvoří jen poměrně malé, i když velmi důležité, střípky této gigantické mozaiky poznatků. Nicméně se zdá, že i přes onen obrovský pokrok zůstává v imunitním systému stále ještě spousta záhad čekajících na vyřešení. Letošní „medicínská“ Nobelova cena putovala do oblasti imunologie již asi podvacáté. Vsadil bych se, že zdaleka ne naposledy.